激活GLP-1/GIP/胰高血糖素受体的白蛋白结合的大分子三重激动剂

药物组合物包含GPCR激动剂融合蛋白，其中GPCR激动剂肽经由接头以对逆迈克尔加成具有抗性的方式与白蛋白共价偶联。有利地，本文呈现的组合物避免了激动剂与白蛋白的解偶联，同时使激动剂与白蛋白保持着允许有效结合和激活GPCR的空间关系，同时还能够实现gp60介导的胞吞转运和FcRn介导的白蛋白再循环。这些特性使得超低剂量的GPCR激动剂融合蛋白能够产生治疗效果，同时显著降低或甚至完全避免了原本通常与未结合的激动剂相关联的副作用。这样的逆迈克尔抗性组合物通常通过如下方式来实现：对白蛋白进行构象修饰，从而导致接头与白蛋白的立体选择性偶联。