重庆常捷医药有限公司

本发明公开一种微通道连续流制备依折麦布关键中间体 (S)‑3‑{(2R,5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑2‑((S)‑[(4‑氟苯基)氨基]{4‑(三甲基硅基)氧基] 苯基}甲基)‑5‑[(三甲基硅基)氧基]戊酰基}‑4‑苯基唑烷‑2‑酮（Ⅰ）的工艺。以硅保护底物混合液、无水四氯化钛二氯甲烷稀释液两路物料分别计量输送进行 Mannich 加成缩合；借助微通道超高传热传质能力，反应可在温和 0～5℃条件下稳定进行，体系温度波动≤±1.5℃，无需传统间歇釜‑ 40～‑30℃苛刻超低温深冷条件，工艺可操作性显著增强，同时彻底解决传统间歇釜滴加钛试剂局部过热、立体杂质超标、单批反应耗时久、TiCl敞口滴料安全风险高的缺陷。本连续缩合流程物料总停留时间仅十几分钟，远低于间歇釜4h反应时长；相较传统釜式约60%缩合收率，本工艺收率提升至85%以上，立体杂质显著降低，原料消耗减少，批次纯度一致性大幅提升，TiCl全程密闭管路输送，无无组织腐蚀废气挥发，适配工业化稳定量产。