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本发明提供了大片段SPPS‑LPPS混合法合成司美格鲁肽的方法，切割成两个多肽片段：序列1‑16为片段I，序列17‑31为片段II；通过SPPS偶联对应序列位置的保护氨基酸单体合成全保护片段I和片段II；在片段II的碳端引入叔丁酯保护羧基，片段I和片段II通过LPPS方法，脱Fmoc/缩合反应得到全保护的司美格鲁肽；脱除保护基得到粗肽，纯化得司美格鲁肽。本发明有效避免了wang树脂为固相载体的逐一法合成司美格鲁肽中的DKP副反应造成的缺失肽杂质、裂解引入的M+106杂质、胺酯交换引入的M+270杂质，总产率大于60%，纯度大于99.0%，单杂小于0.1%，工艺简单，更加适合工业化生产。