元の名称記録: 云南省药物研究所; 云南白药集团股份有限公司

本发明是一种基于Suzuki‑Miyaura偶联反应高效制备氟比洛芬的方法。本发明以氰基乙酸乙酯为原料，使其与碘甲烷或硫酸二甲酯发生甲基化反应，制得消旋的2‑氰基丙酸乙酯；消旋的2‑氰基丙酸乙酯和4‑溴‑2‑氟联苯在零价钯金属催化剂、金属稳定剂膦配体和碱共同作用下发生类似Suzuki‑Miyaura反应得消旋的2‑氰基‑2‑(2‑氟4‑联苯基)丙酸乙酯；消旋的2‑氰基‑2‑(2‑氟4‑联苯基)丙酸乙酯水解脱羧得消旋的2‑(2‑氟‑4‑联苯基)丙酸，即氟比洛芬。该工艺路线共3步反应，物料廉价易得，操作简单，后处理方便，所得产品纯度高。

本发明是一种2‑(2‑氟‑4‑联苯基)丙酸的制备方法。本发明以2,4‑二氟硝基苯为起始原料，与2‑甲基丙二酸二乙酯发生取代反应得2‑(3‑氟‑4‑硝基苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯；2‑(3‑氟‑4‑硝基苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯还原得2‑(4‑氨基‑3‑氟苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯；2‑(4‑氨基‑3‑氟苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯经重氮化得重氮盐，与四羟基二硼烷或硼酸酯反应得2‑(3‑氟‑4‑硼酸苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯或2‑(3‑氟‑4‑硼酸频哪醇酯苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯；2‑(3‑氟‑4‑硼酸苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯或2‑(3‑氟‑4‑硼酸频哪醇酯苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯与卤代苯发生Suzuki‑Miyaura偶联得2‑(2‑氟‑4‑联苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯；2‑(2‑氟‑4‑联苯基)‑2‑甲基丙二酸二乙酯水解脱羧得目标产物2‑(2‑氟‑4‑联苯基)丙酸。该工艺路线中，起始物料廉价易得，操作简单，后处理方便，无高温高压等苛刻反应条件，有利于工业化生产。